UNA
POSIBLE REVOLUCIÓN RADIOTERAPÉUTICA ARGENTINA EN COREA
(Daniel
E. Arias)
Lectores: están viendo un desarrollo argentino
quizás destinado a volverse “de primera línea” en el mundo durante este siglo.
Hace 30 años que la radioterapia BNCT (Boron Neutron Capture Therapy),
por captura de neutrones en boro, está a punto de revolucionar el tratamiento
de los cánceres sólidos más infiltrantes e intratables y de peor localización.
Pero hace 30 años que eso no sucede por falta
de “fierros adecuados”: se necesita una fuente de neutrones de baja potencia
capaz de funcionar dentro de un hospital. Es el único modo de tratar suficientes
pacientes como para completar estudios de fase 1, 2 y 3 y ver si la BNCT se
puede volver una terapia estándar, en lugar de una rareza experimental.
La noticia: los fierros adecuados son
argentinos.
Son los de la foto que encabeza esta nota. Abajo del cabezal, Suárez
Sandín, Igarzábal y Conti, el equipo encargado del montaje mecánico en el
KIRAMS, o Korean Institute of Radiotherapy and Medical Sciences. Es
la clínica oficial en terapias radiantes de Corea del Sur, está en Seúl y ocupa
un edificio monumental, el que se ve abajo.
Cuerpo principal del edificio del
KIRAMS, Korean Institute of Radiotherapy and Medical Sciences, donde hoy se
está montando el acelerador de neutrones de la CNEA
Mientras no existían aceleradores de
neutrones, en varios países del mundo se usaron reactores nucleares como fuente
de neutrones terapéuticos en BNCT, pero con resultados frustrantes. Fuimos
parte de esa movida: en 2003 la Comisión Nacional de Energía Atómica
(CNEA) y el Instituto de Oncología Ángel Roffo, dependiente de la Facultad de
Medicina de la UBA, intentaron ensayos de fase 1 de este tipo de terapia en
el reactor nuclear RA-6 del Centro Atómico Bariloche.
Cuando empezaba aquel experimento clínico, publiqué
un artículo entusiasta en el suplemento científico que dirigía Nora
Bär, en La Nación, muy leído entonces por la comunidad médica. Un
oncólogo amigo me advirtió: “Arias, la BNCT va a ser la radioterapia del
futuro… siempre. Nunca logran juntar suficientes casos”.
Mi amigo tenía razón, pero por causas
equivocadas.
El problema eran y son los fierros, no la terapia en sí. El RA-6 es un aparato
inmenso y tan inmóvil como el edificio blindado de contención que lo rodea. Los
móviles en este caso debían ser los pacientes, 10 residentes del AMBA con
melanomas –los cánceres de piel más agresivos- diseminados en piel y órganos.
Aún en fase terminal, los pacientes debían
estar lo suficientemente estables como para resistir el traslado. A la Dra.
Berta Roth, del Roffo, no le fue fácil armar “un seleccionado”: sólo
se trataron 10 pacientes. Es lo típico de una fase 1 destinada no a medir la
eficacia del tratamiento, sino únicamente su toxicidad.
Acondicionar el RA-6 para armarle un
radioquirófano al pie tampoco fue fácil. El producto básico de un reactor de
investigación son los haces de neutrones, esa materia prima invisible pero de
alta energía con que uno irradia diversos materiales, a veces para ver qué
sucede. En uno de los canales de salida de tales haces se colocaron materiales
de frenado de los neutrones, de modo de volverlos “epitérmicos”, es decir de
muy baja energía. Los de alta energía no tienen utilidad clínica.
Apilando ladrillos de plomo en torno a esta
fuente de neutrones “casi fríos” se improvisó un radioquirófano de quita y pon,
donde el paciente podía sentarse para que se le irradiaran exclusivamente las
piernas, el sitio preferencial de brote de las metástasis del melanoma.
La base radioquímica de la BNCT es ésta: al
paciente se le inyecta una solución nutritiva borada. La de uso en Argentina
fue la borofenilalanina, o BPA, un aminoácido de los 20 que componen las
proteínas humanas, sólo que “marcado” con un átomo de boro. Dado que las
células cancerosas son metabólicamente hiperactivas y están generando proteínas
a toda máquina para dividirse, absorben esta solución nutritiva 3,5 veces más
que las células sanas.
Un radioquirófano de BNCT
estadounidense. La iluminación con neutrones, como se ve, es unidireccional: no
necesita de múltiples y sucesivos ángulos de entrada. Y las terapias son
breves.
A su vez, cada átomo de boro es unas 1000
veces más propenso a atrapar neutrones epitérmicos que los 4 elementos que
forman la arquitectura molecular de cualquier organismo terrícola: carbono,
hidrógeno, oxígeno y nitrógeno.
Cuando un neutrón epitérmico es atrapado por
un atómo de boro, éste último estalla, bum. Bueno, sin efectos de sonido, pero
literalmente hace fisión nuclear: se desintegra con violencia en un ión de
litio 7 y un núcleo de helio, partículas eléctricamente cargadas y de gran masa
que irrumpen en el núcleo de las células como elefantes en un bazar: rompiendo
todo.
Pero justamente por su alta masa y carga
eléctrica, estos productos de fisión tienen recorrido cortísimos, se frenan
tras atropelladas de apenas entre 5 y 9 micrómetros. Es decir que en general no
logran salir del volumen de la célula cancerosa embebida en boro.
Esto hace bien selectiva la radiotoxicidad de
la BNCT: las células cancerosas se mueren al toque, con su genoma despedazado,
mientras que las sanas contiguas, con poco boro, son (en teoría) unas 3500
veces menos sensibles a los neutrones.
En la práctica, y por otros fenómenos
radiológicos que varían según el tipo de tumor, esa vulnerabilidad diferencial
es menor. En oncología sigue sin existir «la bala mágica» que sólo da en el
centro del blanco, pero con nuevos abordajes se puede agrupar mejor los tiros…
En contraste, la masa tumoral puede haber
absorbido selectivamente 50 o 60 Gray de radiación, una dosis letal, en apenas
un par de sesiones. Y esto le debería alegrar la vida a todo el mundo: las
terapias BNCT en principio no duran semanas sino días, el paciente puede tener
algo más de vida personal y extraterapéutica, y el acelerador de neutrones
puede tratar a más gente en menos tiempo.
Si le parece demasiado perfecto para ser
real, tiene razón: el diablo está en los detalles. Por
empezar, la circulación sanguínea intratumoral es infernalmente despareja: hay
sectores de cada tumor que casi no reciben sangre, y por ende no se embeben de
boro, y reniegan de la cortesía de morirse bajo el haz de neutrones.
¿Cómo producir neutrones epitérmicos, ante
todo? Es la pregunta del millón, y al parecer aquí finalmente tuvimos la
respuesta adecuada. Acelerar cosas con carga eléctrica es bastante simple: un
liviano electrón negativo se repele con un campo eléctrico negativo o se atrae
con otro positivo. Del mismo modo, un pesado protón positivo se mueve, desvía o
frena con campos de signo igual o contrario al suyo, y ése es todo el arte de
disparar haces de partículas subatómicas. Pero el neutrón es exactamente lo que
dice su nombre: indiferente a la atracción y a la repulsión.
La solución Nac & Pop que inventó Andrés
Kreiner involucra 2 veces el uso de un artículo de fabricación
nacional: agua pesada, o D20, o dióxido de deuterio (el deuterio es el átomo de
hidrógeno con el añadido de un neutrón).
El acelerador de la CNEA disocia el agua
pesada en oxígeno y deuterio, le arranca los electrones al deuterio generando
“deuterones” de carga positiva, y los dispara con gran energía contra un blanco
de berilio o de carbono 13.
Esto provoca el estallido nuclear de los
átomos impactados, con gran emisión de neutrones de energía generalmente
demasiado alta, medible en un rango de alrededor de un MeV (mega-electrónvolt).
Hay que frenarlos brutalmente a una centésima parte de esa potencia, y ahí
quedan listos para entrar en el paciente y destruir selectivamente las células
que estén embebidas en boro.
El físico nuclear Andrés Kreiner en su
laboratorio del Centro Atómico Constituyentes, foto de Pedro Roth, gentileza de
TSS
Un truco que puede mejorar la performance de
la BNCT con tumores muy profundos y en gente voluminosa es “embeber” al
paciente en agua pesada, haciéndole tomar D20 hasta sustituir 1/3 del contenido
de agua de su cuerpo. Esta idea, propuesta por investigadores británicos,
vuelve al paciente aún más “transparente” a los neutrones epitérmicos, que sólo
se frenan del todo al ser absorbidos por los tumores dopados con boro.
Sin usar agua pesada ni acelerador de
neutrones, en casi todos los 10 pacientes tratados entre 2003 y 2007 en el
reactor RA-6 hubo remisiones sorprendentes en las piernas, lo único irradiado.
Pero los tumores desparramados en torso, cabeza y brazos de los enfermos
siguieron su trabajo letal. Ninguno de esos está vivo a fecha de hoy.
Va de nuevo: de acuerdo con el “Primum
non nocere” (ante todo, no dañar) de Galeno (el médico griego, no la
prepaga argentina), lo que se estaba midiendo en el RA-6 era la posible
toxicidad de la terapia, es decir si había una disminución de la sobrevida
esperable.
No se estaba midiendo un aumento de la
sobrevida (no lo hubo), y tampoco una respuesta clínica (que sí la hubo, con
remisiones y disminuciones de tamaño notables de las metástasis en la zona
irradiada).
¿Suena cruel? No hay modo de que un «trial»
de toxicidad parezca bonito. Creo que quienes diseñaron ese protocolo no
esperaban ver cambios dramáticos: en tal caso, quizás habrían apostado a
riesgos mayores pero también a beneficios mayores, como la irradiación de
cuerpo entero. No se debería diseñar un experimento, incluso de toxicidad, en
el cual pudiendo haber alguna pequeña mejora para el paciente, se la excluya.
El paso siguiente era intentar la irradiación
en otras diez áreas anatómicas, y en otros tumores diseminados: hepático,
colorrectal, tiroideo, pulmonar y de cavidad oral.
Todo muy ambicioso, pero no sucedió:
intercurrió la diplomacia “con efectos adversos”: la Argentina estaba obligada
a cambiarle el combustible al RA-6 por acuerdos con el OIEA (Organismo
Internacional de Energía Atómica). Tenía fecha límite para devolver a
los EEUU el uranio enriquecido al 90%, “grado bomba”, de su núcleo (antes de
los ’90 todos los reactores eran así), y sustituirlo por otro núcleo de
enriquecido al 20%, militarmente inofensivo.
Eso obligó al rediseño de toda la planta,
asunto que tomó años. Entre tanto, al compás de diversos actos electorales, la
dirección política del país, la la CNEA y la de la Universidad de Buenos Aires
habían cambiado de titularidad varias veces. Retomar un programa con muchos
actores como aquel de 2003 en Argentina normalmente insume el trabajo de
retejer alianzas, pasillear, y meta mail y celular hasta volver a alinear todos
los patitos…
Llega 2008 y
recalculando…
Recién en 2008, con Norma Boero al
frente de una CNEA con bastantes ganas de resucitar, y con el físico Gustavo
Santa Cruz sumado al equipo se logró juntar 70 a profesionales para
implementar la clínica un proyecto BNCT.
Y vista la experiencia pasada, se decidió que
un reactor nuclear de investigación en radioterapia es como recargar celulares
con un turbogrupo diésel: equipo demasiado potente, demasiado inmóvil, que
exige demasiadas adaptaciones y además queda demasiado a trasmano y se usa para
otras cosas. Bariloche es Patagonia Norte, y los pacientes del Roffo están a
1580 km., y eso en línea recta y por aire.
Por lo demás, al RA-6 el país lo necesita
para formar nuevos ingenieros, físicos, químicos y médicos nucleares, que no
nos sobran. Sin esos recursos humanos la Argentina no sería capaz de inventar
nada nuevo en radioterapias.
En 2015, el RA-6 inició nuevos ensayos
preclínicos (usando animales cancerizados) con algunas mejoras en el haz de
irradiación. Pero se venía un cambio de guardia tecnológico: el doctor
en física Andrés Kreiner, experto en aceleradores de partículas subatómicas
desde 1974 y estudioso de la BNCT desde 1996, recibió luz verde de Norma
Boero para construir una fuente de neutrones epitérmicos en el Centro
Atómico Constituyentes.
Además del adiós a los reactores, la ventaja
geográfica es que si los pacientes deben venir desde el Instituto Roffo, son
5,4 kilómetros por Avenida San Martín hasta la General Paz y Constituyentes. Es
media hora de ambulancia y no hay ningún traslado aéreo.
El acelerador de neutrones es el futuro. La
escueta flota mundial de reactores está ocupada en sus misiones de diseño:
formar RRHH y en los casos de los aparatos de producción, crear radioisótopos
médicos. Por ende, es irreal exigirles que además sirvan como radioquirófanos.
Sólo bajar apenas un 1% la producción mundial
de radioisótopos médicos costaría más vidas en varios frentes médicos que las
que podrían salvarse con BNCT en el frente oncológico. Esto viene frenando a la
BNCT como eventual tratamiento estándar desde los ’90. Y lo otro que lo frena
es que no cualquiera hace un buen acelerador de neutrones.
Aún así, otros países fueron más audaces y
pertinaces y lograron resultados más sorprendentes con BNCT en reactores: por
ejemplo, eliminación de melanomas vulvares y peneales, cuyo abordaje con
cirugía o con terapias radiantes fotonicas (rayos gamma o equis) habría sido
mutilante.
La universidad de Pavia, Italia, llegó al
extremo de extirparle el hígado a dos enfermos de hepatoma, transporar esos
órganos para una “barrida” con neutrones en el reactor académico LENA, y
reimplantarlos hora y media después a los pacientes. 100% de remisión sostenida
desde 2013, aunque uno de los pacientes sucumbió poco después a un evento
cardíaco no asociado. Es increíble y bastante espectacular, pero 2 casos
estadísticamente no significan nada. Y no todo paciente resiste ese tiempo en
un quirófano sin su hígado, ni todo quirófano universitario tiene un reactor
tan a tiro.
En Japón se hizo un ensayo con pacientes con
glioblastoma multiforme, un cáncer cerebral no sólo muy intratable (por
infiltrante, genera tentáculos como de medusa) sino muy radioresistente.
Nuevamente, las tasas de sobrevida libre de
síntomas de los irradiados excedían lo esperable (12 a 18 meses), pero
nuevamente, los casos sumaron algunas decenas y su costo convenció a las
obstinadas autoridades médicas japonesas de que llevar un paciente a un
reactor era como pretender que la montaña fuera hasta Mahoma.
Japón entonces decidió desarrollar otras
fuentes de neutrones, lo que provocó el entusiasmo corporativo de Sumitomo,
Mitsubishi e Hitachi por llegar primero y con la mejor. Puede haber
cierto resentimiento coreano por no elegir los desarrollos BNCT japoneses.
Japón fue un despiadado ocupante imperial de Corea entre 1910 y 1945. Pero
sospecho que los muchachos del KIRAMS prefirieron la tecnología argentina
porque es bastante más sensata. La de Sumitomo, por ejemplo, empieza con un
ciclotrón… y luego se complica aún más.
También, para el caso, los coreanos
prefirieron nuestra oferta a la estadounidense. Estamos compitiendo contra 8
países con desarrollos BNCT. Y no estamos perdiendo. Uno de los puntos
imbatibles del acelerador de la CNEA es que, una vez apagado, no presenta
radioactividad residual pasados los 2 minutos y medio.
Sin embargo, aquí no todo anda tan
sobre rieles.
En 2016 era obvio que se necesitaba la fuente de neutrones de Kreiner, por
ahora incómodamente compactada bajo un techo normal, necesitaba un recinto de
al menos a 11 metros de altura para alcanzar su potencia de diseño de uso
clínico, como para empezar a testearlo en estudios de fase 1, 2 y 3.
Si ese aparato alcanzara una aprobación
regulatoria del ANMAT con buenos resultados, no sólo habría cola de pacientes
para usarlo, sino cola de fabricantes para producirlo y exportarlo. Pasaron
5 años y ese búnker todavía no está construido.
¿Falta de plata, o también de perspectiva?
Mirando el panorama con fríos ojos capitalistas, las terapias radiantes hoy son
empleadas como abordaje principal o como refuerzo de algún otro abordaje en el
50% de los casos de cáncer. Incluso una porción chica de esa torta gigante
es mucho mercado.
Los abordajes emergentes favoritos en tumores
complicados y diseminados en lugares difíciles son los aceleradores para
protonterapia o hadronterapia. Pero son máquinas desesperadamente caras. Un
protocolo completo de hadronterapia en EEUU le sale al paciente entre U$ 30.000
y 120.000.
Fieles a la tradición del hogar de los
valientes y la tierra de los libres, como se autodescriben en su himno
nacional, los estadounidenses enfermos sin seguro médico son libres de no pagar
y morirse. Y los que tienen algún seguro médico, libres también de elegir un
abogado que ahorque a sus prepagas para que éstas pongan la tarasca, y eso si
les alcanza el dinero y su tumor les concede el tiempo.
La paradoja de los costos bestiales es que
matan el mercado: las clínicas muy avanzadas en EEUU cierran por falta de
pacientes, según se puede ver en este artículo de MedPage
Today.
Me explico: el Scripps Health,
clínica de San Diego, California, en 2014 anunció, como si fuera un
triunfo, la apertura de su centro de protonterapia, que costó U$ 220 millones.
El fierro arranca con un ciclotrón superconductivo, el cual genera un plasma de
hidrógeno y oxígeno que a su vez emite protones que circulan a 165.000
km/segundo.
Estos haces de protones se derivan a
distintos radioquirófanos donde son usados para tratar simultáneamente a varios
pacientes con tumores complejos de próstata, cuello y cabeza, mamario, espinal,
pulmonar y gastrointestinal. Ah, también se atienden niños.
Hasta ahí, tecnología de la Guerra de las
Galaxias. Pero como añade, angelical, el comunicado de prensa, la decoración
cálida de las instalaciones, con uso de piedra, madera y teja, colabora con la
curación. En EEUU esos materiales de construcción deben estar caros, porque el
equipo de protonterapia que está adquiriendo el Instituto Roffo cuesta bastante
menos de la mitad que el del Scripps. Y no es barato.
Uno de los radioquirófanos de un
centro de protonterapia en EEUU, con sus cabezales rotativos esterotácticos… y
su costo de U$ 220 millones (en 2014)
En contraste, un acelerador de neutrones como
el de Kreiner para BNCT difícilmente supere ¿diez millones de dólares, con
búnker incluido? Eso, o menos, por su sencillez de diseño, y el hecho de que la
iluminación de los tumores no es “esterotáctica”. Si se usan neutrones y se
dopan los tumores con boro, no hay modo de torcer, dirigir o enfocar los haces
de partículas, ni hace falta hacerlo.
Con este aparato y desde 2016, el país tuvo una
oportunidad REAL de hacer estudios clínicos de fase 1, 2 y 3 con un aparato de
ingeniería y costos sensatos. Era el momento de convencer a los radio-oncólogos
no creyentes en el neutrón, o a los simplemente desilusionados, de que no han
esperado 30 años en vano. Pero eso no sucedió.
Bajo la dirección de los caciques petroleros
del ciclo macrista, señoras y señores, la CNEA perdió el 53% de su
presupuesto en 4 años. En 2015, fue de U$ 363 millones, y en 2019, de
U$ 170. Se paró casi todo proyecto de investigación, se atrasaron y luego
frenaron obras críticas como las del reactor RA-10 de Ezeiza y el CAREM 25 en
Lima, éste con 500 suspensiones, se cerró la Planta Industrial de Agua
Pesada (PIAP) en Neuquén con el raje de más de 400 profesionales y
técnicos especializados, y la lista de daños sigue y sigue. De tener la mayor
fábrica de agua pesada del mundo pasamos a ser importadores, para que no se
apaguen las Atuchas I y II y Embalse.
En cuatro años retrocedimos veinte.
En la debacle general, el equipo de Kreiner
sobrevivió al “presupuesto cero” que decapitó a muchos otros sólo porque estaba
defendido por contratos de construcción y equipamiento firmados antes de 2016.
Su caída habría generado juicios contra la CNEA.
Julián Gadano, Subsecretario de
Energía Nuclear (cargo
creado ad-hoc) y presidente de hecho de la CNEA, no se puede ver con Kreiner… y
viceversa. Kreiner no puede perdonarle a Gadano el cierre de la PIAP o la
cancelación de la central CANDÚ “Proyecto Nacional”, y Gadano no pudo echar a
Kreiner porque además de una foja intachable como físico nuclear, es un jefe
sindical de APCNEAN, la asociación de profesionales de la CNEA. Opositor duro y
puro a su administración, y desde el día cero.
De modo que Gadano sostuvo el proyecto BNCT
como la cuerda al ahorcado. La empresa constructora a cargo debió haber
terminado en 2017 un búnker donde cupiera una máquina del doble de voltaje que
la que se ve en la foto, pero esa firma adoptó la costumbre de detener la obra
para renegociar, generalizada hoy entre todos los contratistas de la CNEA,
razón por la cual el Programa Nuclear sigue en cierta catatonia.
Desde 2016 el proyecto siguió vivo sólo por
la vocación de Kreiner de remar en dulce de leche y hacerlo avanzar contra la
mala leche y el destrato institucional. En diciembre de 2018 hubo un congreso
de BNCT en Taipei, capital de Taiwan, en el cual había 8 países interesados por
la presentación argentina, y 3 posibles clientes. Gadano se negó a pagar la
asistencia de Kreiner. Para papelón nacional, la plata la puso toda el
gobierno de Taiwan.
En los congresos de radioterapia suele haber
más acción en los pasillos que en las ponencias. Ahí fue que el KIRAMS coreano
se acercó a Kreiner con ánimo de comprar la tecnología y un cheque no muy
jugoso (U$ 700.000).
En la breve negociación, el físico argentino
defendió 2 cosas: la propiedad intelectual del desarrollo, y que la plata se
depositara en la Fundación Balseiro, de la CNEA, para su empleo en hacer
avanzar esta terapia, en lugar de disolverse al cuete en la contabilidad
general de la nación. Es lo que permite desde hace años la ley de venta de
tecnología argentina.
Foto oficial del congreso de BNCT en
2018 celebrado en Taipei donde se vendió la transferencia de tecnología del
acelerador criollo de neutrones al KIRAMS coreano. Andrés Kreiner es el tercero
desde la izquierda en la segunda línea.
Gadano se fue (por ahora), pero episodios y
personajes como éste seguirán ocurriendo mientras la CNEA, que se ocupa más de
asuntos estratégicos que de prender la luz, no vuelva a depender de la
Presidencia de la Nación, como manda la lógica de estado. Y se independice así
de los lejanos caciques petroleros, la fauna habitual de la Secretaría de
Energía. Según usos y costumbres, los mandamases del Oil & Gas no son gente
que vaya a poner un mango en desarrollos radioterapéuticos criollos.
Si les hablan de energía atómica, los tipos
recuerdan que 1000 megavatios nucleoeléctricos nuevos son 1.600 millones de
metros cúbicos anuales de gas natural que no te van a poder vender. Y si se
agarran un cáncer jodido, se van a hacer tratar en EEUU. Seguramente en algún
sitio de decoración cálida con piedra, madera y teja.
La dirección nuclear puesta por el macrismo
perduró insólitamente hasta este invierno, si eso sirve como indicador del
entendimiento o el entusiasmo del gobierno actual por la tecnología atómica
local. Hace pocos meses que tenemos autoridades nucleares nuevas, y sin
discusión, mejores. Mucho mejores.
Para desconcierto de japoneses y estadounidenses, Kreiner se les coló por un
lateral, a lo Messi, y logró vender la tecnología argentina para BNCT en Corea
porque es más sensata, punto.
Pero no
es profeta en su tierra. Y aquí el búnker para su acelerador sigue sin
construir.
